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    公开号:WO1991011994A1
    申请号:PCT/JP1991/000179
    申请日:1991-02-14
    公开日:1991-08-22
    发明作者:Yasuyuki Kato；Kunio Tamura；Yasuhiro Ohba；Yoshiki Kawanabe；Osamu Shinshi
    申请人:Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha；
    IPC主号:C07D207-00
    专利说明:
    [0001] 明 ： 細 書 変性 L D L生成抑制剤
    [0002] 〔技 術 分 野〕
    [0003] 本発明は、 変性 L D Lの生成を抑制する化合物に関する医薬 であ り、 更に詳し く は、 L D Lの荷電陰性化を抑制し、 ス力 ベンジャ一受容体による認識に必要な変性を抑制する医薬であ り、 例えば動脈硬化症等の治療剤と して使用し得る医薬に関す る ものである。 更に本発明はァガロースゲル電気泳動による L D Lの荷電陰性化を調べることによる動脈硬化症等の治療剤 のスク リ ーニング法を提供するものである。
    [0004] 〔背 景 技 術〕
    [0005] 冠状動脈病変に基づく虚血性心疾患の最大の原因は、 動脈硬 化症である。 これまでの多く の臨床試験から虚血性心疾患と血 中コ レステロール値との間に密接な関係があることが示されて おり、 動脈硬化症の危険因子と して、 高コ レステロール血症が 挙げられている。 また血液中のコ レステロール輸送の大部分は L D L (Low Densi ty p o p r o t e i n)を担体と しており、 高コ レ ステロール血症の原因には L D Lが重要な役割を果たしている と考えられる。 B r ownらは、 遗伝的に血中コ レステロール値が 高く、 早期に虚血性心疾患により死亡する例が多い。 家族性高 コ レステロ一ル血症患者の細胞には、 コ レステロールの担体で あ る L D L を取り込む L D L受容体に欠陥があり、 血中の L D L を代謝する能力が欠除していたこ とを明らかに した (J. Biol. Chem. , _ 5153 ( 1974))。 しかしながら正常な L D Lの受容体を有する人でも動脈硬化になるため、 L D L受 容体を介するコ レステロール代謝経路は、 動脈硬化と直接結び つかないことも示している。 家族性高コレステロール血症の場 合、 L D L受容体によるコ レステロール代謝が行なわれていな いにもかかわらず、 動脈硬化の初期病変と して動脈壁にコ レス テロールを蓄積したマクロフ ァージ由来の泡沫細胞がみられる (Med. Cl in. North. Am. ^6, 335 (1982))。 そこで B rownらは, L D L受容体を介さないコレステロ一ルの別の代謝経路が存在 することを予想した。 またマク ロフ ァージは殆ど L D Lを取り 込まないところから、 生体内で修飾を受けた L D Lを取り込ん で泡沫化する と考え、 化学的に変性させたァセチル L D L ( A c L D L ) がマク ロフ ァージに取り込まれ細胞の泡沫化を 起こすことを見い出した。
    [0006] しかしながら A c L D Lが生体内で存在する可能性は低く、 この経路の意義を明らかにするには、 実際に生体内で起こ り 得る反応による L D Lの修飾あるいは変性がマクロファージへ の無秩序なコレステロールの蓄積を引き起こすことの証明が必 要であった。 （なお、 この A c L D L受容体はスカベンジャー 受容体と呼ばれ、 この受容体を介した細胞へのコ レステロール の蓄積はスカベンジャー経路と呼ばれている。 ） 生体で起こり 得る修飾と して、 内皮細胞によって修飾された L D Lが L D L 受容体ではなく ス力べンジャ一経路を介してマク口ファージに 取り込まれること、 および内皮細胞による修飾は C u 2 +による 酸化的修飾と同じであることが示された （Proc. Natl. Acad. Sc ί. , USA, U, 6499 ( 1981 ) ， Pro. Natl. Acad. Sc i. , USA, U, 3883 ( 1984))。 L D Lは主と してコ レステロールエステル, リ ン脂質， アポ B - 100 から構成されるが、 酸化反応の結果と して、 発生した脂質ラジカルのアポ B - 100 中のリ ジンの遊離 ァ ミ ノ基との反応、 フ オズファチジルコ リ ンの リ ソフ ォスフ ァ チ ジルコ リ ンへの変換および脂質過酸化反応の結果と して L D L * T B A R S ( T h i o b a r b i t u r i c Acid React ive Substances) 生成量の増加が認められている （Proc. Natl. Acad. , Sci. , USA, U, 3883 (1984))。 このよ う にして酸化的 修飾を受けた L D L (酸化 L D L) が、 生体内に存在する可能 性の高い変性 L D Lと してスカベンジャー経路による細胞内へ のコ レステロール蓄積を起こすことが発見されたのである。 そ の後酸化 L D Lが生体内に存在する可能性について数件の報告 がなされている （Science, 241, 215, (1988)他） 。 また最近ヒ トス力べンジャ一受容体の遣伝子のクロニーングがなされ、 ス 力ベンジャー受容体の実体も明らかになつている （Proc. Natl. Acad. , Sci. , USA, Π, 9133 ( 1990))) 。
    [0007] 〔発 明 の 開示〕
    [0008] 本発明者らは、 変性 （酸化） L D Lの生成を抑制する薬物に つき研究した結果、 L D Lの荷電陰性化の抑制作用を有する物 質は、 L D Lがス力べンジャ一受容体による認識に必要な変性 を抑制すると考え、 更にこのような性質を有する化合物は、 動 脈硬化治療剤となり得るという知見を得た。 この L D Lの荷電 陰性化の抑制作用はァガロースゲル電気泳動法により容易に確 認される。 本発明者らは、 後記実験例に示すように、 ァガロースゲル電 気泳動法を用いて L D Lの C u 2 +による酸化的修飾による正味 の荷電変化を抑制する化合物を見い出した。 更にこれらの化合 物が C u 2'による酸化 L D Lの生成を抑制しス力べンジャ一経 路を介した細胞への取り込みを抑制するこ とを、 マウス腹腔マ クロファージによる degradt i on a s s a yを用いて証明した。 また これらの化合物は C u 2 +による酸化で増加する。 T B A R S値 を抑制することも見い出し、 T B A R S値抑制作用とァガロー スゲル電気泳動法における移動度抑制作用との間に相関がある こ とも見い出した。 本発明は、 L D Lが陰性荷電へ変化する こ とを抑制する化合物を医薬、 殊に動脈硬化の治療剤と して用い ることに関する。 この L D Lの陰性荷電への変化はァガロ一ス ゲル電気泳動および または T B A R S値の抑制作用を調べる ことによって確認される。 なお、 このような作用を有する化合 物は動脈硬化の治療剤の他、 消化性潰瘍， 癌， 虚血性臓器傷害， 炎症およびシリ コン粉塵等による肺疾患の治療剤と しても使用 し得る。
    [0009] 次に本発明の化合物の一例とその製造法につき以下に示す。
    [0010] 1) 一般式 （ I )
    [0011]
    [0012] 式中、 R R2 および R 4 はそれぞれ水素原子、 ヒ
    [0013] 1 ， R ドロキシ基、 枝分れしていてもよい炭素数 1から 5までのアル キル基、 炭素数 1から 5までのアルコキシ基、 メチルチオ基、 ト リ メチルシリルォキシ基、 メチレンジォキシ基、 ハロゲン原 子およびフ ニル基から成る群より選ばれた一員であり ；
    [0014] R 5 は一般式 （ I ) - 1
    [0015] 一 C H ( C H 2 ) k R。 … （ I ) - 1
    [0016] (式中、 R7 は水素原子、 炭素数 1から 5までのアルキル基、 炭素数 1から 5までのアルケニル基、 フェニル基およびシァ ノ基から成る群より選ばれた一員を示し ； kは 0から 8まで の整数を示し ； R8 は枝分れしていてもよい炭素数 1から 20 までのァルキル基、 枝分れしていてもよく またフエ二ルで置 換されていてもよい炭素数 1から 20までのアルケニル基、 置 換されていてもよいフヱニル基、 置換されていてもよい複素 環、 炭素数 3から 8までのシクロアルキル基、 ナフチル基、 ァダマンチル基、 トシルォキシ基、 ヒ ドロキシ基および一般 式 C 02 R9 (この R9 は水素原子または炭素数 1から 5ま でのアルキル基である） で示される基から成る群より選ばれ た一員を示す）
    [0017] で表される基または一般式 （ I ) - 2
    [0018] - - (C H2 ) m Rn … （ I ) - 2 (式中、 R1Qは 0, Sおよび N C Nから成る群より選ばれた一 員を示し ； Ruは水素原子または枝分れしていてもよい炭素 数 1から 20までのアルケニル基を示し '、 ϋ は 0または 1の整 数を示し ； mは 0から 10までの整数を示し ； R12は枝分れし ていてもよい炭素数 1から 10までのアルキル基、 置換フェ二 ルで置換されていてもよい炭素数が 1から 5までのアルケニ ル基、 炭素数 1から 5までのアルコキシ基、 置換されていて もよぃフェニル基、 ト リ フルォ口メチル基、 炭素数 1から 20 までのアルキルチオ基、 ハロゲン原子、 ピリ ジル基およびク ロロメチル基から成る群より選ばれた一員を示す）
    [0019] で表される基または、 デカ リル基、 テ トラ リル基、 ァダマンチ ル基、 トシル基およびクロマニル基から成る群より選ばれた一 員であり ；
    [0020] R 6 は水素原子、 炭素数 1から 2βまでのアルキル基または一 般式 （ I ) 一 3
    [0021] - (C H2 ) n -R13 … （ I ) - 3
    [0022] (式中、 nは 1から 6までの整数を示し ； R はヒ ドロキシ基. 置換されていてもよぃフェニル基、 シクロへキシル基および 置換されていてもよいカルボキシル基から成る群より選ばれ た一員を示す）
    [0023] で表される基または一般式 （ I ) — 4
    [0024] ( I ) 一 4 (式中、 pは 1から 3までの整数を示し ； R は水素原子また は枝分れしていてもよい炭素数 1から 20までのアルキル基を 示す）
    [0025] で表される基または一般式 （ I ) — 5
    [0026] - C H 2 C H = C H R 15 … ( I ) — 5 (式中、 R15は水素原子またはフニ二ル基を示す）
    [0027] で表される基または R5 と一緒になつて下記式
    [0028] ヽ
    [0029] 3
    [0030] で示される基を示す ；
    [0031] で示される化合物またはその塩,
    [0032] 2) 一般式 （Π)
    [0033] R
    [0034] 式中、 R16， R n, R 18および R 19はそれぞれ水素原子、 ヒ ドロキシ基、 枝分れしていてもよい炭素数 1から 5までのアル キル基および炭素数 1から 5までのアルコキシ基から成る群よ り選ばれた一員であり ；
    [0035] R2Qは 0， S, メチレン基およびフヱニレン基から成る群よ り選ばれた一員であり ；
    [0036] R21は一般式 （Π) 一 1
    [0037] - N H R 22 … （Π) - 1
    [0038] (式中、 Rn2は枝分れしていてもよい炭素数 1から 15までのァ ルキル基、 枝分れしていてもよい炭素数 1から 15までのアル ケニル基およびべンジル基から成る群より選ばれた一員を示 す）
    [0039] で表される基または枝分れしていてもよい炭素数 1から 20まで のアルケニル基である ；
    [0040] で示される化合物またはその塩。
    [0041] 3) 一般式 （m)
    [0042] 式中、 R 23および R はそれぞれ水素原子またはァセチル基 のいずれかであり ；
    [0043] R21：は一 NH—または一般式 （C Hn ) q (こ こで qは 0か ら 3までの整数である） で示される基であり ； R 26は一般式 （m) - 1
    [0044]
    [0045] (式中、 r は 1から 15までの整数を示し、 R および R 28はそ れぞれ水素原子またはァセチル基のいずれかを示す） で表される基または一般式 （ΠΙ) - 2
    [0046] (式中 R 2nは炭素数 1から 5までのアルキル基を示す） で表される基または置換されていてもよいフユニル基、 置換さ れていてもよいピペラジニル基およびピリ ジル基から成る群よ り選ばれた一員である ；
    [0047] で示される化合物またはその塩。
    [0048] 4) 一般式 （W)
    [0049] 式中、 R ,Qおよび R q iはそれぞれ水素原子またはヒ ドロキシ
    [0050] 31 0 基のいずれかであり ；
    [0051] R 32および R 3πはそれぞれ水素原子またはハロゲン原子のい ずれかである ；
    [0052] で示される化合物またはその塩。
    [0053] 5) 一般式 （V)
    [0054] R
    [0055] 36
    [0056] 式中、 R は置換されていてもよく窒素原子を 1〜 2個含ん でいてもよい 5ないし 7員環を形成し ；
    [0057] R および R 3Ρはそれぞれ水素原子、 枝分れしていてもよい 炭素数 1から 2βまでのアルキル基および枝分れしていてもよい 炭素数 1から 20までのアルケニル基から成る群より選ばれた一 員である ； で示される化合物またはその塩。
    [0058] 6) 一般式 （VI)
    [0059]
    [0060] R R
    [0061] 39 40 式中、 R n， R go, R 39および R 4Qはそれぞれ水素原子、 ヒ ドロキシ基および炭素数 1から 5までのアルコキシ基から成る 群より選ばれた一員であり ； R41は一般式 （VI)
    [0062] R "
    [0063] - C - C H 2 (VI) - 1
    [0064] R 46
    [0065] (式中、 R45および R46はそれぞれ水素原子、 ヒ ドロキシ基お よび炭素数 1から 5までのァルキル基から成る群より選ばれ た一員を示す）
    [0066] で表される基または下記式
    [0067] 0 C H
    [0068] 3
    [0069] 一 C一 C H 2 C = C H - で表される基であり ；
    [0070] R42は酸素原子または一般式 （VI) - 2
    [0071] — NR47— … (VI) - 2
    [0072] (式中、 R47は水素原子、 炭素数 1から 5までのアルキル基お よびベンジル基から成る群より選ばれた一員を示す） で表される基であり ；
    [0073] R4,および R4/lは、 それぞれ水素原子、 炭素数 1から 5まで のアルキル基および置換されていてもよいフヱニル基から成る 群より選ばれた一員である ；
    [0074] で示される化合物またはその塩。
    [0075] —般式 （ I ) で示される化合物は、 例えば以下のようにして つれる a) 一般的にはこの方法で合成できる。
    [0076] ( 1 ) (2) (3)
    [0077] R
    [0078] ( I )
    [0079] b) R 5 が C H2 R 5 ' である場合、 次の方法でもできる
    [0080]
    [0081] (3)
    [0082] c) R6 が C H2 RP ' である場合、 次の方法でもできる ( 3 ) + R g ' C H 0→ ( I )
    [0083] (7)
    [0084] d) R 5 が C H R 5 ' R5 であり、 R g が Hである場合、 次 の方法でもできる。
    [0085] (5) +R5 " M g X'
    [0086] (8)
    [0087]
    [0088] ( I ) e) R 5 が C H2 R 5 ' であり、 R6 が Hである場合、 次の方 法でもできる。
    [0089] R C 0 Ci
    [0090] (9)
    [0091] (1)
    [0092] または R C 0 o H
    [0093] (10)
    [0094] ジシク口へキシルカルボジィ ド （ D C C )
    [0095] 還元剤 〔H〕
    [0096]
    [0097] ( I )
    [0098] f) 一般式 （ ) が下記一般式 （ I )
    [0099] Y
    [0100] B u C R
    [0101]
    [0102] で示される場合、 次の方法でもできる B u B u
    [0103]
    [0104] (12) (13) (14)
    [0105] 還元剤 B u
    [0106] 〔H〕
    [0107] (15)
    [0108] (15) + R 5 m N C Y— ( I ) '
    [0109] (18)
    [0110] 特に Yが 0の場合は次の方法でもできる。
    [0111] R 1 CC C 0 C ^
    [0112] (Π)
    [0113] (15) ( I )
    [0114] または （ R C 0) 0
    [0115] (18)
    [0116] (式中、 ， R2 ， R J , R4 ， R5 および R6 は前記と同 じ'意味を示し、 X， X' および X〃 は同一または異なった脱 離基を示し、 Yは 0または Sを示す。 ） 一般式 （1)の化合物と一般式（2)の化合物から一般式 （3)の 化合物を得る反応および一般式（3)の化合物と一般式 U)の化 合物から一般式 （ I ) の化合物を得る反応は、 N， N - ジメチル ホルムア ミ ド等の溶媒中、 1， 8 - ジァザビシク ロ 〔5， 4， 0〕 - 7 - ゥンデセン （D B U) 、 水素化ナ ト リ ウム等の存在下、 0 °Cで撹拌して行う。
    [0117] 一般式 （1)の化合物と一般式（5)の化合物から一般式（6)の 化合物を得る反応は、 ベンゼン等の溶媒中、 加熱還流して行う , 一般式（6)の化合物から一般式（3)の化合物を得る反応は、 メ タノール等の溶媒中、 水素化ホウ素ナ ト リ ゥム等の存在下、 室 温で撹拌して行う。
    [0118] 一般式（3)の化合物と一般式（7)の化合物から一般式 （ I ) の化合物を得る反応は、 ァセ トニ ト リル等の溶媒中、 シァノ水 素化ホウ素ナ ト リ ウム、 酢酸等の存在下、 室温で撹拌して行う , 一般式（5)の化合物と一般式（8)の化合物から一般式 （ I ) の化合物を得る反応は、 テ トラ ヒ ドロフラ ン等の溶媒中、 加熱 還流するこ とにより行う。
    [0119] 一般式（1)の化合物と一般式（9)の化合物から一般式 （I I) の化合物を得る反応は、 ト リェチルァミ ン等の存在下、 ク ロ口 ホルム等の溶媒中、 撹拌することにより行う。 一般式 （Π) の 化合物から一般式 （ I ) の化合物を得る反応は、 リ チウムアル ミニゥムヒ ドリ ド等の存在下テ トラ ヒ ドロフラ ン等の溶媒中、 加熱還流して行う。
    [0120] 一般式 （12) の化合物と一般式 （U) の化合物から一般式 (14) の化合物を得る反応は、 p - トルエンスルホン酸等の存 在下、 ベンゼン等に懸濁し、 加熱還流して行う。 一般式 （14) の化合物から一般式 （15) の化合物を得る反応は、 水素化ホウ 素ナ ト リ ゥム等の存在下、 ェタノール等に懸濁し、 室温で撹拌 して行う。
    [0121] 一般式 （15) の化合物と一般式 （18) の化合物から一般式 ( I ) ' の化合物を得る反応は、 ピリ ジン等の溶媒中室温で撹 拌して行う。
    [0122] 式中、 X， X' および x〃 で示される脱離基と しては、 ク ロ 口、 プロモ、 ョー ド等のハロゲン原子が挙げられる。
    [0123] 一般式 （Π) で示される化合物は、 例えば以下のようにして 得られる。
    [0124] g) R 2Qがメチレン基であり、 R21が NHRnである場合、 次 の方法で合成できる。
    [0125] R1 C
    [0126]
    [0127] 17 還元剤
    [0128] 〔H〕
    [0129] C H 2 N H R 22 h) R が N H C H (C H g ) R^' である場合、 次の方法で もできる。
    [0130]
    [0131] (22)
    [0132] ( および は則 St と同じ意味を示す。 ）
    [0133] 一般式 （19) の化合物と一般式 （20) の化合物から一般式 (21) の化合物を得る反応は、 P - トルエンスルホン酸等の存 在下、 ベンゼン等の溶媒中加熱還流して行う。 一般式 （21) の 化合物から一般式 （II) の化合物を得る反応は、 水素化ホウ素 ナ ト リ ウム等の存在下、 メ タノール等の溶媒中室温で撹拌して 行う。
    [0134] 一般式 （22) の化合物と一般式 （23) の化合物から一般式 (II) の化合物を得る反応は、 シァノ水素化ホウ素ナ ト リ ウム 無水硫酸ナ ト リ ウム、 酢酸および無水メ タノール等の存在下、 窒素ガス気流下、 室温で撹拌して行う。 9
    [0135] 一般式 （Iff) で示される化合物は、 例えば以下のようにして 得られる。
    [0136] i) が— NH—である場合、 次の方法で合成できる。
    [0137] 25
    [0138]
    [0139] (24) (25)
    [0140]
    [0141] ( )
    [0142] (式中、 Rn3， R 24, Rn5および R26は前記と 同 じ意味を示 す。 ）
    [0143] 一般式 （24) の化合物と一般式 （25) の化合物から一般式 (ΙΠ) の化合物を得る反応は、 まず一般式 （24) の化合物をク ロロホルム等の溶媒中、 塩化チォニル等の共存下加熱還流して 酸ク ロ リ ドとする。 次に一般式 （25) の化合物と先の酸ク ロ リ ドをク ロ口ホルム等の溶媒中、 ト リェチルァ ミ ン等の共存下、 室温で撹拌して一般式 （BO の化合物を得る。
    [0144] 一般式 （W) で示される化合物は、 例えば以下のようにして 得られる。
    [0145] j) 一般的にはこの方法で合成できる。
    [0146] (26) (27)
    [0147] R 30
    [0148]
    [0149] (IV)
    [0150] k) R 3()および R 31が 0 Hである場合、 次の方法で合成できる
    [0151] 0 M e 0 H
    [0152]
    [0153] (式中 R3()， R31， R3。および R33は前記と同じ意味を示す。 ） 一般式 （26) の化合物と一般式 （Π) の化合物から一般式 (IV) の化合物を得る反応は、 メ タノール等の溶媒中、 水酸化 カ リ ウム等の存在下、 室温で撹拌して行う。 一般式 （28) の化合物から一般式 （IV) の化合物を得る反応 は、 一般式 （Π) の化合物をヨウ化水素酸等に懸濁し、 加熱還 流して行う。
    [0154] 一般式 （V) で示される化合物は、 例えば以下のようにして 得 れる。
    [0155] & ) 一般的には次の方法で合成できる。
    [0156]
    [0157] H I
    [0158] R 36
    [0159] ( 29) ( 30) (V)
    [0160] (式中、 R 34， R 35および R 3Pは前記と同じ意味を示し、 Xは 脱離基を示す。 ）
    [0161] 一般式 （29) の化合物と一般式 （30) の化合物から一般式 (V) の化合物を得る反応は、 ジメチルホルムア ミ ド等の溶媒 中、 D B U等の存在下撹拌して行う。
    [0162] 式中、 Xで示される脱離基と しては、 ク ロ口、 プロモ、 ョ一 ド等のハロゲン原子が挙げられる。 一般式 （VI) で示される化合物は、 例えば以下のようにして 符りれる o
    [0163] m) —般式 （VI) が下記一般式 '
    [0164] (VI) ' で示される場合、 次の方法で合成できる
    [0165]
    [0166] (式中 R , R 38, R39および R4{)は前記と同じ意味を示す。 ） 一般式 （31) の化合物とァセ ト ンから一般式 （IV) ' の化合 物を得る反応は、 酔酸等の存在下加熱還流して行う。
    [0167] 〔作 用〕
    [0168] 本発明の化合物は、 L D Lの荷電陰性化の抑制作用を示し、 L D Lがス力べンジャ一受容体による認識に必要な変性を抑制 する。 これは例えば以下に示す実験により確認できる。
    [0169] ① チォバルビツール酸反応物量
    [0170] ② リ ノール酸の自動酸化による過酸化脂質ラジカルに対す る効果
    [0171] ③ ァガロースゲル電気泳動での移動度の測定
    [0172] ④ マウス腹腔マク ロファージでの degradation 量の測定 (方 法）
    [0173] 後記載の化合物の生物学的性質について、 次のように試験し た。
    [0174] ① チォバルビツール酸反応物量 （抗酸化作用）
    [0175] Havelらの方法 τ に従って調整したゥサギ L D Lに C u 2+5 it Mを加えて加温し、 生成した T B AR S量 （チォバルビツー ル酸反応物量） を指標と して化合物の抗酸化作用を検討した。 結果を表 1に示す。
    [0176] ② リ ノール酸の自動酸化による過酸化脂質ラ ジカルに対す る効果 （抗酸化作用） 。
    [0177] 過酸化脂質ラジカルの增感剤と してゥ ミ ホ夕ルルシフヱ リ ン 誘導体 （ 2 - メ チル - 6 - (P - メ トキシフ ヱニル） - 3, 7 - ジヒ ドロイ ミ ダゾ 〔 1 , 2 - a〕 ピラ ジン - 3 - オ ン ： M C L A ) を用い、 リ ノ ール酸の自動酸化による過酸化脂質ラジカルに対 する効果を検討した。 M C L A (0. 2 ^ M) · リ ノール酸 （lOmM) 含有 n - ブタノール溶液 0. 5 mlを発光測定バイアルにとり、 Π °C恒温槽中での自動酸化による発光を測定した。 結果を表 2に 示す。
    [0178] ③ ァガロースゲル電気泳動での移動度の測定
    [0179] ゥサギ又はヒ トから E D T A採血を行ない、 4 °C, 3000 rpm で 30min 遠心し血漿を得た。 血漿に E D T A - N a N 3 (pH 7. 4に調整した 5 %溶液） 液及び benzami di ne (60mg/ml) 液 を、 各々 0. 8， 0. 5 ml Z100 ml血漿の割合で加え、 H ave lらの 方法 * に準じて超遠心法によ り、 ゥサギ又は ヒ ト の L D L U. 0 U < d < 1. 063 )を調製 した。 再び超遠心を行ない、 L D L を洗浄， 濃縮 した。 4 °Cで 150mM N a C - 2 mM
    [0180] N a 2 H P 04 液で透析し、 K B r を除いて L o w r y法 でタ ン パク量を測定し、 次の実験に用いた。
    [0181] (ァガ口ースゲル電気泳動での移動度の測定）
    [0182] L D Lを含んだ溶液 （3. Q g rotein/ ml) に C u 2 + 1Q〃 M 及び検体を加え、 °Cで約 24hr incubate した。 その一部 （ 1 ） をァガロースゲルフィ ルム （コ一二ング社， ユニバーサル フィ ルム） に app し、 電気泳動 （コ一二ング社， リポプロテ イ ン用ァガロースゲル電気泳動システム） にかけ、 フ ア ッ ト レツ ド 7 Bで脂質を染色し、 移動度を測定した。 結果を表 3に 示す。
    [0183] ④ マウス腹腔マクロファージでの degradat ion 量の測定 t ioglycol late i. p.投与 3 日後に、 マウスから腹腔マク ロ フ ァージを採取し、 10% F B S添加 R P M I 1640 培地で培養 し、 翌日、 実験に用いた。
    [0184] N a 125 I を用い、 M c F ar 1 aneの方法 に準じて L D L から 125 I - L D Lを作成し、 P D - 10 ( P harma(;ia) カラ ムを通し、 及び透析によって、 ireeの 125 I を除いた。 さ らに N A P - 5 ( P harmacia) カラムを通して、 E D T Aを除い た。 125 I - L D Lを含んだ溶液 （50〜10Q protein/ ml) に C u 2τ5〜25 M及び検体を加え、 3 Cで約 hr incubate し、 125 I - Qii di zed - L D L を作成した。 マ ウ ス腹腔マ クロフ ァージ細胞 （ 3 X 105 コ Z we l し 24 w e 1 1 p l a t e) に、 125 I - ( ized - L D Lを 5 /g proteinZmlとなるよう に加え、 5 hr， 3 Cで incubate し、 培地中に release され た 125 I - r 0 s i n eの c 0 U n t 数を、 G。 U s t e i nらの方法 * * * Tに 準じて測定した。 マク ロファージのタンパク量を L owry法 に よ っ て測定し、 マク ロ フ ァ ー ジの mgプロテイ ン量あた り の degradation 量を めた。
    [0185] なお非特異的 degradat ion 量を測定する為、 各検体について ス力べンジャ一受容体のリガン ドである ma ley 1 B S Aを終濃 度 200 /g/mlで 125 I - oxidized - L D Lと同時に細胞に添加 す る検討も行っ た。 検体の効果は下式で示すよ う に、 全 degradation 量から非特異的 d e g r a d a t i o n 量を差し引いて算出 した。 結果を表 4に示す。
    [0186] 実験①〜④で参考にした文献
    [0187] * H avel, R. J . e t a I J . C l in . I nvest . 34,
    [0188] U45〜 （1955)
    [0189] ** L owry, 0. H . e t a 1 J . B iol . C hem . 193 _,
    [0190] 265〜 （1951)
    [0191] ***M c F a r 1 ane, A. S . e t a 1 N ature 182, 53 〜
    [0192] (1958)
    [0193] ネネ G oldstein J . L . e t a 1 Methods in E n z ymo 1 o gy 98, 241〜 （ 1983)
    [0194] T B A R S生成量 （％) * * 化合物
    [0195] f U C3物 1x1遒 i麼又丄 1 n U— 6 ι上 V丄πノ 、 1し a物 ly 澹 te: esc 1丄 0 u一 5 ]丄 viΠノ 八物 1 d 0
    [0196] 9 q 1
    [0197] 0 D o丄 q
    [0198] 0 0丄 o 0
    [0199] 0 q 1 0 ϋ D o 1
    [0200] 0 7 f Q
    [0201] 0 0 ί
    [0202] 1 Π n
    [0203] 1 U L 0
    [0204] 0 c 9 7 ι'
    [0205] L D 丄 L
    [0206] 9 7 9 q 1丄 69
    [0207] 9 fi 0 Q f) 丄 1 Q ΰ
    [0208] 9 q Q q L o π U
    [0209] Q f) 5 7
    [0210] 0 J ϋ ύ 9 o
    [0211] 6 0
    [0212] ¾丄 fi υ u 1丄 fi 0
    [0213] 4 9 π u 1 9
    [0214] *ί u 94 62
    [0215] 44 66 1 3
    [0216] 45 80 15
    [0217] 46 69 1 3
    [0218] 47 76 Π
    [0219] 48 90 40
    [0220] 49 78 39 (続き）
    [0221] ネ T B A R S生成量 （％) * * 化合物
    [0222] (化合物濃度 10— QM) (化合物濃度 1Γ5Μ) 化合物 50 70 17
    [0223] 51 32 16
    [0224] 52 43 13
    [0225] 53 38 13
    [0226] 54 46 16
    [0227] 55 46 20
    [0228] 56 77 59
    [0229] Π 34 12
    [0230] 60 46 17
    [0231] 64 38 17
    [0232] 67 55 35
    [0233] 69 36 18
    [0234] 70 25 18
    [0235] 71 20 7
    [0236] 75 38 16
    [0237] 11 31 17
    [0238] n 29 14
    [0239] 79 46 19
    [0240] 80 33 Π
    [0241] 81 25 15
    [0242] 82 34 15 (続き）
    [0243] T B A R S生成量 （％)
    [0244] 化 合 物 *
    [0245] ^"物濃度 10一 〔 V仆 1 Li^ IZJ "物濃度 10— 3M) 化合物 83 0 1 ϋ I；
    [0246] 85 U
    [0247] 86 ϋ R 9 971
    [0248] q
    [0249] 90 0
    [0250] Q 7
    [0251] 94 0 ί 0 ϋ
    [0252] e e 0 Q
    [0253] 95 D 0
    [0254] c 7
    [0255] 96 D 4 ； Q
    [0256] 0
    [0257] 97 44
    [0258] 7
    [0259] I Q
    [0260] 98 4 q ϋ
    [0261] 99 7 ί Q 7
    [0262] 100 β o 1 11 ϋ
    [0263] 101 41 1 s u
    [0264] 102 97 15 ϋ
    [0265] 103 23 8
    [0266] 104 31 23
    [0267] 105 22 8
    [0268] 106 16 8
    [0269] 107 20 1
    [0270] 108 21 8
    [0271] 109 20 10
    [0272] 110 16 7 (続き） |L T B A R S生成量
    [0273] 化 合 物
    [0274] (化合物.濃度 1Γ6Μ) (化合物濃度 1Γ5Μ) 化合物 113 66 29
    [0275] 114 94 93
    [0276] 115 71 15
    [0277] 116 61 33
    [0278] 117 63 35
    [0279] 118 56 37
    [0280] 119 66 26
    [0281] 120 66 24
    [0282] 121 68 44
    [0283] 122 68 31
    [0284] 123 73 39
    [0285] 125 25 12
    [0286] 126 41 16
    [0287] 127 86 14
    [0288] 128 93 65
    [0289] 130 98 87
    [0290] 136 71 51
    [0291] 137 53 42
    [0292] 138 35 18
    [0293] 139 87 45
    [0294] 140 65 36 (続き）
    [0295] 一 3
    [0296] (続き） μ 八 ¾π * T B A R S生成量 （％) * *
    [0297] (化合物濃度 1β一6 M) (化合物濃度 1Γ5Μ) 化合物 183 91 47
    [0298] 184 52 14
    [0299] 185 30 1
    [0300] 186 70 34
    [0301] 188 61 10
    [0302] 189 86 68
    [0303] 190 83 32
    [0304] 191 95 95
    [0305] 194 14 3
    [0306] 197 15 5
    [0307] 205 10 3
    [0308] 206 86 58
    [0309] 207 89 59
    [0310] 208 91 60
    [0311] 209 65 48
    [0312] 210 85 82
    [0313] 211 83 47
    [0314] 212 22 10
    [0315] 213 7 5
    [0316] 214 41 8 control 100 中の化合物 Ναは、 後記表 5の NOLに対応する。
    [0317] 検体添加時の T B A R S生成量 T B A R S生成量 =
    [0318] 溶媒での T B A R S生成量 X 100 (%)
    [0319] 2 小 M C L A (%)
    [0320] 化合物
    [0321] (化合物濃度 2 X 10" M) 化合物 25 5
    [0322] 26 13
    [0323] 27 8
    [0324] 28 5
    [0325] 29 12
    [0326] 41 32
    [0327] 42 51
    [0328] 44 37
    [0329] 45 1
    [0330] 46 50
    [0331] 47 25
    [0332] 48 26
    [0333] 49 15
    [0334] 50 5
    [0335] 51 12 2 (続き）
    [0336] M C L A (%) " 化合物 *
    [0337] (化合物濃度 2 X 10"4M) 化合物 52 20
    [0338] 53 22
    [0339] 54 33
    [0340] 55 26
    [0341] 56 27
    [0342] 5Ϊ 15
    [0343] 69 10
    [0344] 70 12
    [0345] 71 23
    [0346] 72 33
    [0347] 74 14
    [0348] 11 11
    [0349] 78 9
    [0350] 80 10
    [0351] 81 11
    [0352] 82 8
    [0353] 84 5
    [0354] 87 34
    [0355] 93 37
    [0356] 95 52
    [0357] 96 48 2 (続き） 八 物 * M C L A (%) "
    [0358] 1u口 ·ϊク J
    [0359] (化合物濃度 2 X 10_4M) 化合物 97 12
    [0360] 98 8
    [0361] 99 7
    [0362] 100 8
    [0363] 101 6
    [0364] 102 10
    [0365] 103 12
    [0366] 104 14
    [0367] 105 6
    [0368] 106 9
    [0369] 107 4
    [0370] 108 2
    [0371] 109 7
    [0372] 111 4
    [0373] 142 49
    [0374] 166 41
    [0375] 170 0
    [0376] 171 22
    [0377] 172 1
    [0378] 173 53
    [0379] 175 11 2 (続き）
    [0380]
    [0381] * 表中の化合物 Ναは、 後記表 5の Ναに対応する。
    [0382] * *
    [0383] 検体または溶媒添加後発光強度
    [0384] M C L A (%) =
    [0385] 検体または溶媒添加前発光強度
    [0386] X 100 (%) 3
    [0387]
    [0388] * 表中の化合物 Νο·は、 後記表 5 の Ναに対応する。 * *移動度 ： native LDLを 1. 00と したときの割合。
    [0389] 4
    [0390]
    [0391] * 表中の化合物 Naは、 後記表 5の Ναに対応する
    [0392] ネネ % of inhibition
    [0393] = {1 - (T DD -N S DD ) } X
    [0394] (T D c - N S D c ) x 100
    [0395] T D C 検体を添加していない場合の全 de gradation量
    [0396] Τ D D 検体を添加した場合の全 de n ada t i on量
    [0397] N S D 検体を添加していない場合の非特異的 degradation
    [0398] N S D D ： 検体を添加した場合の非特異的(^2 (13 ()11量
    [0399] (単位はすべて g ZmgZ 5 hr)
    [0400] *** 10_5Mの化合物 205 のみ C u S O 4 で酸化した データである。 他はすベて 10//M C u S 04 である。 0179
    [0401] - 3 8 -
    [0402] 〔発明を実施するための最良の形態〕
    [0403] 実 施 例
    [0404] 実施例 1
    [0405] N - ベンジル - 3, 4, 5 - ト リ メ トキシァニリ ン （表 5， 化合 物 1 ) の合成
    [0406] 3, 4, 5 - ト リ メ トキシァニリ ン 9. 1 6 gを N, N - ジメ チ ルホルムア ミ ド 50mlに溶解した。 氷冷下べンジルブロ ミ ド 6. 0 mlと 1， 8 -ジァザビシク ロ 〔5, 4, 0〕 - 7 - ゥンデセン （ D B U ) 7.5 mlを加え、 そのまま 1晚撹拌した。 反応混合物を氷水に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ ーに付し、 n - へキサン Z鲊酸 ェチル （ 4 ： 1 ) で溶出することにより、 目的の化合物 6.52 g を得た。 m p 82°C
    [0407] 実施例 2
    [0408] N - ベンジリ デン - 3, 4， 5 - ト リ メ トキシァニリ ン (合成中 間体） の合成
    [0409] 3, 4, 5 - ト リ メ トキシァニリ ン 50 gおよびべンズアルデヒ ド 31. 8 gをベンゼン 200 mlに溶解し触媒量の p — トルエンスル ホン酸を加え、 共沸脱水装置 （D e a n - S t a r k) により 6時間加熱還流した。 反応溶媒を減圧留去し残渣 （固体） を得 た。 残渣をイ ソプロパノールより再結晶することにより 目的の 化合物 Π. 6 gを得た。 m p 95°C
    [0410] 実施例 3
    [0411] N二べンジル - 3， 4, 5 ト リ メ トキシァニリ ン （表 5， 化合 物 1 ) の合成
    [0412] N - ベンジ リ デン - 3， 4, 5 - ト リ メ トキシァニリ ン 54. 3 gを メ タノ ール 200mlに溶解し、 氷冷下水素化ホウ素ナ ト リ ゥム 3. 78 gを少量ずつ加えた。 室温で 3時間撹拌後、 溶媒を減圧留 去し、 水を加えて撹拌した。 析出した固体を減圧下濾取し、 乾 燥するこ とによ り 目的の化合物 52. 9 gを得た。 m p 83°C
    [0413] 実施例 4
    [0414] N - ベンジル一 N - ル - ， 4, 5_- ト リ メ トキシァニ リ ン (表 5， 化合物 2 ) の合成
    [0415] N - ベ ンジノレ - 3, 4， 5 - ト リ メ トキシァニリ ン 1. 09 gを N, N- ジメ チルホルムア ミ ド 40 mlに溶解し、 氷冷下ヨ ウ化メ チル 0. 37 mlと、 1, 8 - ジァザビシク ロ 〔5, 4, 0〕 - 7 - ゥ ンデセ ン (D B U) 0. 72 mlを加え、 そのまま 1晚撹拌した。 反応混合物 を氷水に注ぎ、 齚酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧下留去した 残渣をシリ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ ーに付し、 n - へキ サン Z酢酸ェチル （ 4 ： 1 ) で溶出する こ とにより、 油状の目 的化合物 0. 69 gを得た。 M S ： 287 (Μτ ) , 272, 91
    [0416] 実施例 5
    [0417] N - ベンジソレ一 N - ェチノレ - 3， 4, 5 - ト リ メ トキシァニリ ン (表 5， 化合物 3 ) の合成
    [0418] 実施例 4の方法で、 ヨ ウ化メ チルの代わり にヨウ化工チル 1, 6 mlを用いるこ とにより、 油状の目的化合物 0. 48 gを得た。 M S ： 301 (M+ ) , 286, 180, 91 実施例 6
    [0419] N - (3, 4 - メ チレンジォキシベンジリデン） - 3， 4， 5 - ト リ メ トキシァニリ ン （合成中間体） の合成
    [0420] 実施例 2の方法で、 ベンズアルデヒ ドの代わりに 3, 4 - メチ レンジォキシベンズアルデヒ ド （ピぺロナール） 41 gを用いる ことにより、 目的化合物 Π.2 gを得た。 mp 112°C
    [0421] 実施例 7
    [0422] N - (3， 4 - メ チレンジォキシベンジル） - 3, 4, 5 - ト リ メ ト キシァ二リ ン （表 5， 化合物 37) の合成
    [0423] 実施例 3の方法で、 N - ベンジリデン - 3， 4， 5 - ト リ メ トキ シァニリ ンの代わり に N - (3, 4 - メ チレンジォキシベンジリ デン） - 3, 4, 5 - ト リ メ トキシァニリ ンを用いることにより、 目的化合物を得た。 m p 8。C MS ： 3Π (Μτ ) ， 181, 134 実施例 8
    [0424] Ν - (3, 4 - メ チ レ ン ジォキシベン ジル） 一 Ν - メ チル -
    [0425] 3， 4, 5-ト リ メ トキシァニリ ン （表 5， 化合物 38) の合成
    [0426] Ν - (3, 4 - メチレンジォキシベンジル） - 3, 4， 5 - ト リ メ ト キシァニリ ン 0.50 gおよび 35 %ホルマリ ン 0.68 mlをァセ トニ ト リル 10mlに溶解し、 室温でシァノ水素化ホウ素ナ ト リ ウム 0.20 gを加えた後、 酢酸 0.1mlを少量ずつ加えた。 そのまま 2時間 撹拌した後、 再び酢酸 0. lmlを加え、 さ らに 30分間撹拌した。 反応混合液に 1 N水酸化力 リ ウム水溶液を加え、 ジェチルエー テルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ーに付し、 n - へキサン 齚酸ェチル (3 ： 1 ) で溶出することにより、 油状の目的化合物 0.47 gを 得た。 M S ： 331 (M+ ) ， 316, 196, 135
    [0427] 実施例 9
    [0428] N - フイ チル - 3, 4， 5 - ト リ メ トキシァニ リ ン （表 5， 化合 物 122)の合成
    [0429] 3, 4, 5 - ト リ メ トキシァニ リ ン 1.83 gを N, N - ジメ チルホル ムア ミ ド 30mlに溶解し、 氷冷下フイ チルプロ ミ ド 4. Π gと水素 化ナ ト リ ウム 0.58 gを加え、 そのまま 1晚撹拌した。 反応混合 物を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した, 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ーに付し、 ク ロロホ ルムで溶出するこ とにより、 油状の目的化合物 0.62gを得た。
    [0430] M S ： "1 (M+ ) ， 446, 183, 168
    [0431] 実施例 10
    [0432] N - ( 1 —フエ二ルペンチル） - 3, 4, 5 - ト リ メ トキシァニ リ ン （表 5， 化合物 π) の合成
    [0433] η - プチルマグネ シウムク ロ リ ドの 2 m 01 Ζ テ トラ ヒ ドロ フラ ン （TH F) 溶液 mlを乾燥 T H F 10mlに溶解し、 氷冷下 N - ベンジリ デン - 3, 4, 5 - ト リ メ トキシァニリ ン 1.64 gを乾 燥 TH F 10mlに溶かした溶液を滴下した。 2時間加熱還流した のち、 徐々に水を加え反応混合物を鲊酸ェチルで抽出した。 抽 出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し溶 媒を減圧留去 した。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フィ 一に付し、 n - へキサン 齚酸ェチル （4 ： ί ) で溶出す ることにより、 目的の化合物 1. Π gを得た。 m p 172.3°C 実施例 11.
    [0434] 3' , 4' , 5' - ト リ メ トキシー 2 —ナフ トァニリ ド （合成中間体） の合成
    [0435] 3, 4， 5-ト リ メ トキシァニリ ン 9. gおよび ト リェチルァ ミ ン 5. 1 gをク ロロホルム 50mlに溶解した。 氷冷下 2 —ナフ トイル クロ リ ド 9. 53 gをクロロホルム 50mlに溶かした溶液を滴下した。 1晚撹拌したのち水を加え反応混合物をクロロホルムで抽出、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮するこ とにより粗生 成物を得た。 これをイソプロパノールより再結晶することによ り 目的の化合物 16. 37 gを得た。 m p 204. 9°C
    [0436] 実施例 12
    [0437] N - ナフチルメ チル - 3， 4, 5 - ト リ メ トキシァニリ ン （表 5， 化合物 Π) の合成
    [0438] リ チウムアルミ ニウムヒ ドリ ド 38 Omgを乾燥 T H F 30 mlに懸 濁し、 これに 3' , 4' , 5' - ト リ メ トキシ - 2 - ナフ トァニ リ ド 3. 37 gを少量ずつ加えた。 3時間加熱還流したのち、 酢酸ェチ ルと水により反応を終了させた。 析出した不溶物をセライ ト濾 過したのち、 反応混合物を齚酸ェチルで抽出、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシ リ カゲルカラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ーに付 し、 n - へキサ ン Z鲊酸ェチル ( 4 ： 1 ) で溶出するこ とにより、 目的の化合物 2. 65 gを得た。 m 199. 3°C
    [0439] 実施例 13
    [0440] 2， 6 -ジ - t e r t - プチル - 4 - ベンジルイ ミ ノ - 1 - オン （合 成中間体） の合成 2， 6-ジ - t e r t - プチル - 1， 4 - ベンゾキノ ン 11 g、 ベンジル ァ ミ ン 5. 35 g、 P - トルエンスルホン酸 0. 5 gをベンゼン 100 mlに懸濁し、 共沸脱水装置 （ D e a n - S t a r k ) により 5〜 6時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮し、 シ リ カゲル カ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ーに付し、 ク ロ 口ホルム一 n - へキ サンで溶出する こ とによ り 目的の化合物を得た。 m p H7〜 148 °C
    [0441] 実施例 H
    [0442] 2, 6 - ジ ― t e r t - プチル - 4 - ベンジルア ミ ノ 一 フ エ ノ ール (表 5 , 化合物 172)の合成
    [0443] 2, 6 - ジ - tert - プチル - 4 - ベンジルイ ミ ノ ー 1 —オン 3 gをエタノ ール 50 mlに懸濁し、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム 1 gを 加え、 室温で 1時間反応した。 反応液をべンゼン -水の溶液に 加え抽出した。 有機層を 2回水洗し、 シユウ酸 1. 26 gを水 30ml に溶解 した溶液を加え、 減圧下溶媒を留去し、 エタ ノ ール より再結晶して目的の化合物のシユウ酸塩を得た。 m p 168°C (dec, )
    [0444] 実施例 15
    [0445] 2, 6 - ジ - t e r t - プチル - 4 - N - ァセチル - N —ベンジル ァ ミ ノ 一フユノ ール （表 5 , 化合物 3)の合成
    [0446] 実施例 14で得たベンゼン層に無水齚酸 3 mlおよびピリ ジン 3 mlを加え、 室温で 30分撹拌した。 溶媒を減圧下濃縮して目的の 化合物を得た。 m p 154°C 実施例 16
    [0447] N - ベンジル - 3, 5 -ジ - t e r t - ブチル - 4 - ヒ ドロキシベン ジルァ ミ ン （表 5 , 化合物 185)の合成
    [0448] 3, 5 - ジ - t e r t - ブチル - 4 - ヒ ドロキシベンズアルデヒ ド 35. 1 g、 ベンジルァ ミ ン 16 g、 P - トルエンスルホン酸 0. 5 g ベンゼン 200mlの混合物を脱水しながら 4時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣にメ タノ ール 200mlを加 え、 氷冷撹拌下、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム 4 gを加え 30分撹拌 続いて室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣を ベンゼン抽出し 2回水洗する。 有機層を減圧下濃縮し、 残渣を シリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ーに付して （溶出溶媒 ： ク ロロホルム） 目的の化合物 24. 4 gを得た。 得られた結晶をエタ ノ ール - 塩酸溶液を用いて常温で塩酸塩にした。 m p 112〜 113 °C
    [0449] 実施例 Π
    [0450] 4 - 〔 4 ' 〔 （ ト ラ ンス - 1， 5, 9 - ト リ メ チル - 4, 8 - デカ ェ—二ル） 了 ミ ノ〕 フエニル〕 2, 6 - ジ - t er t - ブチルフエ ノ ール （表 5 , 化合物 188)の合成
    [0451] 4 - ( 4 ァ ミ ノ フ エ二ル） - 2, 6 - ジ - t e r t - ブチルフエ ノ ール 6 g， シァノ水素化ホウ素ナ ト リ ウム 1. 57 g， 無水硫酸 ナ ト リ ウム 1. 57 g， 齚酸 1. 2 gおよび無水メ タノ ール 100mlの 混合物を窒素ガス気流下 1夜室温で撹拌する。 反応混合物を減 圧下濃縮し、 残渣をベンゼンで抽出し、 2回水洗した。 有機層 を減圧下濃縮し、 シリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ー （溶出 溶媒 （ク ロ口ホルム ： n - へキサン = 1 ： 1 ) に付し、 目的の 化合物 （油状） 6 gを得た。 エタノール - 塩酸を用いて常法に より塩酸塩を得た。 m p 85〜86°C
    [0452] 実施例 U
    [0453] 4 - 〔（3， 4 - ジァセ トキシフエニル） 力ルポニルァ ミ ノ〕 - ピリ ジン （表 5， 化合物 199)の合成
    [0454] 3, 4 - ジァセ トキシ安息香酸 30 gをク ロ口ホルム 50 mlに溶解 した溶液中に塩化チォニル 40 gを添加し、 2時間加熱還流した < 反応後、 減圧下ク ロ口ホルムおよび過剰の塩化チォニルを除き. 粗生成物を精製することなく次の反応に用いた。
    [0455] 4 - ア ミ ノ ビリ ジン 0. 95 gをクロ口ホルム 20mlに溶解した溶 液中に先に合成した 3， 4 - ジァセ トキシ安息香酸ク ロ リ ド 2. 6 gを 20 mlのクロ口ホルムに溶解した溶液を氷冷下撹拌しながら 滴下した。 さ らに ト リェチルァ ミ ン 2 gを滴下した後、 室温で 2時間撹拌した。 反応後 2回水洗し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥した後、 減圧下にクロ口ホルムを除き、 目的の化合物 2.8 g を得た。 m p 27 (！〜 Π 4 °C
    [0456] 実施例 19
    [0457] 3 ( ， ' - ジメ トキシフ^!モル） - 5 - ク ロ口べンゾイソ ォキサゾール （合成中間体） の合成
    [0458] メ タノール 180mlに水酸化カ リ ウム 90.8 gを溶解した溶液中 に 3, 4 - ジメ トキシベンジルシアニ ド 15 gおよびパラク ロロ二 トロベンゼン 12. l gをメ タノ ール 120 mlに溶解した溶液を添加 した。 この溶液を室温で 5時間撹拌し、 室温で 1夜放置した後. 水 500mlを加えた。 生成した固体を濂取し、 2回水洗後乾燥し シリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ー （溶出溶媒， ジクロロメ タン） により精製して目的の化合物 4. 6 gを得た。 m p U8〜 139 °C
    [0459] 実施例 20
    [0460] 3 - (3' , 4' - ヒ ドロキシフエニル） - 5 - ク ロ口べンゾィ ソォキサゾール （表 5 , 化合物 205)の合成
    [0461] 3 - (3' , 4' - ジメ トキシフエニル） - 5 - ク ロ口べンゾイソ ォキサゾール 1 gを 57%ヨウ化水素酸 20mlに懸濁し、 45分間加 熱還流した。 反応後、 水 50mlを加え、 ジイソプロ ピルエーテル で抽出した後、 乾燥、 濃縮して濃褐色油状物 1. 1 gを得た。 こ の粗生成物をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ一 （溶出溶媒: ク ロ口ホルム） により精製して目的の化合物 0. gを得た。 m p 1Π〜190 。C
    [0462] 実施例 21
    [0463] 5, 6 - ジメチル - 1 - 〔 （ 2 E， 6 E ) - 3, 7, U - ト リ メチ ル ドデカ - 2, 6, 10 - ト リェニル〕 - 4, 7 - ベンズィ ミ ^ゾ一 ルジオ ン （表 4， 化合物 207)および 5， 6 - ジメ チル - 1 - 〔 （ 2 E , 6 Z ) - 3， 7, 11 - ト リ メチルドデカ - 2， 6, 10 - ト リエ二ル〕 - 4， 7 - ベンズイ ミ ダゾールジオン （表 5， 化台 物 206)の合成
    [0464] 5, 6 - ジメ チル - 4， 7 - ベンズイ ミ ダゾールジオ ン 0. 5 g と ジメチルホルムア ミ ド 50 mlの混合物に氷冷下、 フアルネシルプ ロ ミ ド 1. 2 gおよび D B U 0. 5 mlを加え、 1夜撹拌した。 反応 液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出、 食塩水で洗浄後、 無水硫 酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去した後、 残渣を シ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ー （溶出溶媒， n - へキ サン - 酔酸ェチル） に付し、 目的の化合物 2Πを 0.32 gおよび 化合物 206を 24 g得た。
    [0465] R f 値 （n -へキサン ： 齚酸ェチル = 1 : 1 )
    [0466] 化合物 2Π 0.45 油状
    [0467] 化合物 206 0.54 油状
    [0468] 実施例 22
    [0469] 5, 6, 7 - ト リ メ トキシ - 2, 2, 4 - ト リ メ チル - 1, 2 - ジ ヒ ド 口キノ リ ン （表 5, 化合物 213)の合成
    [0470] 3， 4, 5-ト リ メ トキシァニリ ン 5 g、 酢酸 2 ml、 ァセ ト ン 80ml の混合物を 4 8時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮し、 得 られた残渣に水および酢酸ェチルを加え抽出した後、 無水硫酸 マグネシウムにより乾燥した。 溶媒を減圧下留去した後、 残渣 をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ ー （溶出溶媒， n - へキ サン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1 ) に付して目的の化合物 6.52 gを得 た。 m p 116〜1Π °C
    [0471] 以下、 実施例 1 ~22と同様な手法により、 表 5 (化合物 1〜
    [0472] 215)に示す化合物を合成した。
    [0473] 91纏 79
    [0474] 4 8
    [0475] 5 (続き） ィ匕合物 A r A, Ή— NMR (CDC « , <5値） * 融点（t)**
    [0476] 1 2
    [0477] MeO
    [0478] 2.60 (2H, t, J=7.0Hz), 3.60 (3H, s) ,
    [0479] 6 MeO - 一 (CH2 ) 2 COOMe 3.69 (2H, t, J =7.0Hz), 3.70 (9H, s) , 油状
    [0480] 4 45 (2H s) 5 91 (2H s) 7 18 (5H s)
    [0481] Me 0
    [0482] 2.53 (2H, dd， 1=8.0Hz, 5.0Hz), 3, 50 -
    [0483] 7 〃 〃 - (CHn ) 2 COONa 3.8Ό (2H, dd, J=8.0Hz, 5.0Hz), 3.67 126
    [0484] (9H, s), 4.43 (2H, s), 5.88 (2H, s),
    [0485] 7.13 (5H, s)
    [0486] 1.55-1.78 (9H, m) , 1.95-2.20
    [0487] 8 〃 ( H, m), 3.71 (9H, s) , 3.90 (2H, d, J= (油伏）
    [0488] 6, 0Hz), 4.40 (2H, s), 4.85-5.40
    [0489] Me Me (2H, m), 5.87 (2H, s), 7.18 (5H, s)
    [0490] 0.87(12H, d, J=6.0Hz), 1.05-2.20
    [0491] (2iH, in), 1.67 (3H, s), 3.75鼠 s),
    [0492] 9 〃 〃 3.97 (2H, d, J=6.0Hz), 4.50 (2H, s), m
    [0493] Me Me Me Me 5.32 (1H, t, 1=6.0Hz), 5.98 (2H, s),
    [0494] I 30 (5H, s)
    [0495]
    [0496] - 0 s - 0/I6df/lOd ^6611/16 OAV 、
    [0497] 5 (続き）
    [0498] 化^! A r Ή-NMR (C D C j , <値) 融 点"
    [0499] Al A2 O **
    [0500] MeO 1
    [0501] ノ V 1.28 (18H, s), 3.62 (6H, s), 3.70 (3H, s)
    [0502] 16 Me 0 — -CH2 t Bu (4H, d, (171)
    [0503]
    [0504] MeO " 3.71 (9H, s), 3.90 (1H, b), 4.33 (2H, s),
    [0505] Π o H (234dec)
    [0506] - CH2 "C F3 5 r.7 n9 / (mHi, s) , r 7r.4 t n7 / (4 JH, s)
    [0507] 2.95 (3H, s), 3. Ϊ2 (9H, s) , 4.43 (2H, s),
    [0508] 18 〃 Me 5.85 (2H, s), 7.22 (2H, d, ]=9.0Hz), (92.5)
    [0509] 7.48 (2H, d, J=9.0Hz)
    [0510] 3.70 (3H, s), 3.72 (6H, s), 3.90 (1H, b),
    [0511] 19 H 4.22 (2H, s), 5. T9 (2H, s), I 10—7.35 (174)
    [0512] (4H, m)
    [0513] 2.95 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.75 (6H, s),
    [0514] (16 )
    [0515] 20 〃 Me 4.38 (2H, s), 5.88 (2H, s), 7.05-7.22
    [0516] (4H, m)
    [0517] JP91/00179
    [0518] - 52 -
    [0519] - ε 9
    [0520] LI00/l6df/JOd f66H/T6 ΟΛλ 5 (続き） 化合物 A r A, iH-NMR (CDC , , 5値） *
    [0521] 1 Vi、 不不 i
    [0522] Me 0
    [0523] i nam, s) , 3.83 (IH, b), 4. n
    [0524] 31 Me 0 V- - oC oH2 -^~^-OMe H (2H, s), 5.80 (2H, s), 6.78 (2H, d, J = (192dec)
    [0525] 8.5Hz), I 21(2 i J=8.5Hz)
    [0526] Me 0
    [0527] 2.92 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.75 (9H, s),
    [0528] 32 〃
    [0529] 1 O〇 Me 4.35 (2H, s), 5.91 (2H, s), 6.76 (2H, d, (153) 丫 o SSO 1—0 KU»、 7 1 ft /()U A 1-0 Uf、
    [0530] ^
    [0531] CD
    [0532] 3. T3(3H, s), 3.76 (6H, s), 3.84 (6H, s),
    [0533] 33 〃 H 3.90 (1H, b), 4.18 (2H, s), 5.82 (2H, s), 131
    [0534] 6.77-6.92 (3H, m)
    [0535] 2.92 (3H, s), 3. T2 (3H, s), 3.74 (6H, s),
    [0536] 34 〃 〃 Me 3.76 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.34 (2H, s), 90
    [0537] 5.93 (2H, s), 6.70 (3H, s)
    [0538] 3.71 (3H, s), 3.75 (6H, s), 3.80 (9H, s),
    [0539] 35 〃 H 3.88 (iH, b), 4.17 (2H, s), 5.83 (2H, s), (184)
    [0540] 6.54 (2H, s)
    [0541] u n
    [0542] ¾ ^
    [0543] i: ( 33 P 一 - s→
    [0544] _ 1
    [0545] 一 、
    [0546] Q i a=! an .
    [0547] '
    [0548] 1
    [0549] IT3
    [0550] JT!
    [0551] o5 S
    [0552] o S 广。
    [0553] 〇 o 〇 o
    [0554] 1 1 I t0 ; 〇z
    [0555] 丁 o n
    [0556] 5 (続き）
    [0557]
    [0558]
    [0559] 5 (続き）
    [0560]
    [0561] - 6
    [0562] TJP91/00179
    [0563] 6 2 -
    [0564]
    [0565] 0Μ寸 66 Ί6d/JD edf
    [0566] (s ¾fi)
    [0567] Η 'L '(s W 89 'S '(ΖΗ0 =ί 'b
    [0568] (επ) ΉΙ) 9ε *(q ΉΙ) 06 ·ε ' ¾ε) 59 ·ε H
    [0569] '(s 'Η9)Ι9 ·ε '(ΖΗ0 'i=f 'ρ ε) ·Ι "H3- n
    [0570] (D(ZHS '8=Γ 'Ρ 'Η2) 81 'ί ' ( ·8
    [0571] =f Ρ U) 10 ί (s Η2) Si 9 (s
    [0572] (391) 'Η2) 6S 1 '(s 'Η6) 61 Έ ' ( ί ') H HO 2HOHQ)~ HO) - n
    [0573] 'Η2) U ·ε '(ZHS Ί=ί ') 'Η2)09 'Ι '(ω
    [0574] W 61 Ί '(q 'Η2) 08 '(¾ 'ΗΪ) "I
    [0575] (s ¾S) 02 Ί
    [0576] (ί' 'UD '(s 'Η2) U 'S ' 'Η9)ε8 "ε ' W H n
    [0577] C toO U 'ε '(2Η0 "9=1 Ί ΉΖ) §0 ·Ε '(ΖΗ0 ,9
    [0578] =f Ί Z) 09 1 '(ω¾Π 8 ' il Ί
    [0579] (s 'H0DSI 1 '(s 'HZ1S8 ·5 '(s ¾6)
    [0580] (6 0ΐ) ΐί ·ε '(ζΗΟ '9=ί Ί 8I ·ε *(ζΗΟ "9 n
    [0581] (s HS) 91 L
    [0582] (ε ·ε9ΐ) '(s 'Η2) 81 "S '(s 'ΗΒ) U ' 'ΗΕ) H
    [0583] U ·ε *(ΖΗ0 "9=1 Ί ο ·ε '(ζΗ0 ·9 ~9 Hつ） - u =ί 1 Ηύ) 8S 6 (m Η8) Si 1- t I O 3IM
    [0584] o
    [0585] へ
    [0586] 1 5 (続き）
    [0587]
    [0588] 5 (続き）
    [0589]
    [0590] 11994 P T/JP91/00179
    [0591] - 6 6
    [0592] ¾^
    [0593] 趣
    [0594] s «=» 〇 1 ― ε
    [0595] m化物合 NMR 1 t ~_ t ~~ S
    [0596] S3
    [0597] * cc
    [0598] ∞
    [0599] tn:
    [0600] ョ
    [0601] Q ε ·
    [0602] » tc
    [0603] ∞ 1 — ε s
    [0604] • ∞
    [0605] 1 ' -^r— '
    [0606] 1
    [0607] - ~ Ά w
    [0608] <
    [0609] <
    [0610] o o
    [0611] 1 1
    [0612]
    [0613]
    [0614] A 9 -
    [0615] 6II00/I6df/JOd fr66II/X60Ai 5 (続き） 化合物 A r A A ¾— NMR (CD C S値） *
    [0616] 1 2 (°C) "
    [0617] Me 0
    [0618] 3.75 (3H, s), 3.78 (6H, s), 4.45 (2H,
    [0619] 97 Me 0 V- L s z H s), 5.88 (2H, s), 6.95 (1H, b), (221.3)
    [0620] 1, 13-7.25 (2H, m)
    [0621] Me 0
    [0622] 3.75 (9H, s), 4.42 (2H, s), 5.90 (2H,
    [0623] 98 〃 H s), 7.02-7.75 (3H, m) , 8.45-8.62 (188.6)
    [0624] (1H, m)
    [0625] 3.78 (9H, s), 4.32 (2H, s), 5.88 (2H,
    [0626] 99 H s), 7.13-7.35 (1H, m) , 7.58-7.78 (206.1)
    [0627] (1H, m) , 8.42-8.63 (2H, m)
    [0628] 1.55-1.80 (12H, in), 1.98-2.18 (8H,
    [0629] - CH2 ， m), 3.75 (3H, s), 3.80 (6H, s), 4.32
    [0630] 100 〃 H (2H, s), 4.53 (2H, d), 4.97-5.37 (3H, (111.3) m)， 5.95 (2H, s), 6.88 (2'H, d)
    [0631] 2.07 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3. 4 (6K,
    [0632] 101 〃 όο H s), 4.18 ( H, t, J=6.0Hz), 4.50 (1H, (227.4) b), 5.82 (2H, s), 6.63-7.35 (4H, m)
    [0633] ¾ハ
    [0634] P
    [0635] •mE
    [0636] 11 II II
    [0637] τ謂 N Η 1 - EC «
    [0638] 化合物OC ¾£ 3) a=:一
    [0639] tr—
    [0640] · , « ^
    [0641] e a ^ w
    [0642] ^ - 1 一 1 . ^-^
    [0643] ' . S3 EE
    [0644] _ S . . E .
    [0645] Cfi <=> 、
    [0646] . · ΐ=η
    [0647] 1 、 c ς
    [0648] 1 - 1
    [0649] <r=»一
    [0650] =
    [0651] <： o
    [0652] 1
    [0653] O
    [0654] < ¾:
    [0655] ？ o o o— o — o
    [0656] 1 1 1 1
    [0657] < 。 ¾: ¾: ¾：
    [0658] (U 1 CD
    [0659] S O 2 91 CT/JP91/00179
    [0660] - 7 0 -4ϋ in
    [0661] 5 (続き）
    [0662]
    [0663] II H
    [0664] in
    [0665] ,
    [0666]
    [0667] - 9 - ,I00/l6df/JOd f66ll/I6 OAV 5 (続き）
    [0668]
    [0669] 5 (続き）
    [0670]
    [0671] 5 (続き）
    [0672]
    [0673] 5 (続き）
    [0674]
    [0675] 5 (続き） 化合物 A r Ή一腿 R 融 点"
    [0676] A2 (CDC , , 5値） * (°C)
    [0677] E t 0
    [0678] 151 Et0 _~ - C On t B u (油伏）
    [0679]
    [0680] E t 0 M e Me Me Me
    [0681] 0.85Q2H, d, J=6. OHz) ,
    [0682] 1.00-2.20 (21H, m), 1.67
    [0683] (3H, s), 3.35 (IH, b)，
    [0684] 152 H 3.61 (2E d, J=7. OHz), (油伏）
    [0685] 5.30 (IH, t, J=7. OHz),
    [0686] M e Ms M e Ms 5.80 (2H, s), 5.90-6.70
    [0687] (3H, m)
    [0688] 0.70-2.20 (16Η, m), 3.10
    [0689] (IH, m), 5.80 (2H, s),
    [0690] 153 〃 ¾® H 6.00 (IH, dd, J=9.0Hz, 3.0 (191dec)
    [0691] Hz) , 6.20 (IH, d, }=
    [0692] 3.0Hz), 6.60 (IH, d, J =
    [0693] 9.0Hz)
    [0694] 5 (続き）
    [0695]
    [0696]
    [0697] 9 8 -LlOO/l6dr/I d f 6611/16 OAV 5 (続き） 化^! A r
    [0698] A2 (°C)
    [0699] 1 データなし
    [0700] 丄 79
    [0701] 1 L HO -/ - CH U NMRの
    [0702] -f Π L丄ひ 0 u ti j H。 V- 2 _~S/ (MS: 311, 309, 294, 220, 91)
    [0703] 1.3K18H, s) , 1.83 (3H, s), 4.75
    [0704] 173 〃 -COCHg (2H, s), 5.15 (1H, s), 6.59 (2H, s), 154
    [0705] 0.86 (3H, t, J=6.0Hz), 1.15- L 40
    [0706] 〃 〃 ( し ) ― γ し ^ (12H, m) , 1. 2Q8H, s) , 1.78 (3H, 116 s), 3.60 (2H, t, J=7 0Hz), 5.25 (1H, s), 6.87 (2H, s)
    [0707] 175 〃 -co- - -Ο 1.20(18H, s) ， 5.06 (2H, s), 5.15
    [0708] (1H, s), 6.68 (2H, s), 6.95-8.47 151 (4H, m) , 7.30 (5H, s)
    [0709] 1.20(18H, s) , 3.84 (3H, s), 5.05
    [0710] 176 〃 -CO - C02 Me - ^ (3H, s) , 6.53 (2H, s), 7.27 (2H, d, J= 149-150
    [0711] 9.0Hz), 7.29 (5H, s), 7.80 (2H, d, J=
    [0712] 9.0Hz) ο
    [0713] 5 (続き）
    [0714] Ή一 NMR
    [0715] A r 融 点 化合物
    [0716] Al A2 (CDC , e τ (。C) t Bu 1.17Q8H, s) , 5.05 (3H, s), 6.49
    [0717] (1H, b), 6.53 (2H, s), 7.28 (5H, s),
    [0718] 177 -CO — C02 H - H 7.28 (2H, d, J=9.0Hz), 7.83 (2H, d, ]= 202-203
    [0719] 9.0Hz) t B u 1.18 (9H, s), 1.26(18H, s) , 1. 9
    [0720] (9H, s), 5.10 (1H, s), 5.12 (2H, s),
    [0721] 178 -CO— < V- OH - HQ 5. 5 (1H, s), 6.66 (2H, s), 7.33 (5H, 233-234 s), 8.02 (2H, s)
    [0722] 1 B u
    [0723] S 1.33 (18H, s) , 5.33 (1H, s), 5.52
    [0724] 1 9 〃 (2H, s), 6.78 (2H, s), I 12-7.50 173
    [0725] -C-NH > - HQ (10H, m)
    [0726] o
    [0727] S 1.29(18H, s) , 3.05 (3H, d, J=5.0Hz),
    [0728] 180 〃 II 5.26 (1H, s), 5.39 (2H, s), 5.43 (1H, 160-161 一 C— NHCH3 b), 6.60 (2H, s), 7.20 (5H, s)
    [0729] 0.86 (3H, t, J=6.0Hz), 1.10-1. 0
    [0730] 181 〃 H (12H, m) , 1. 0(18H, s) , 3.20 (2H, [162- t, J= .0Hz), 1.28 (2H, s), 8.22 164] (4H, b)②⑥
    [0731] 16 OAV7ode¾J【，
    [0732] (s 'HS) '(s ' 1 Ί
    [0733] (επ- ) '(jq ¾!)£! "S '(s l) n '£ '(s 'U) />— ZH3HN- S8I li Ί ' q ¾I) U ·} ' (s 181)91' ·Ι
    [0734] (s 'U) 60 'i ' (jq 'HI) 01 'S
    [0735] '(s l) 8S ·Ε '(m f ¾2) Oi Ί SH 23HN- ― HO- '(s 'Η8ΐ)Εί' Ί '( Ί=[ Ί ¾ε)Π
    [0736] n a
    [0737] ϋ レ。) 、 εν •i v
    [0738] ^v- ^V- -1 V
    [0739] . — D (2HS "8
    [0740] 00
    [0741] =f 'P Ή2) Π 1 '( S ·8=ί 'P ¾Z) ο "9
    [0742] 測 ） "S-S8 '(ΖΗ0 Ί=[ 'P 'ΗΖ) H
    [0743] 89 'ε ' (q 'HI) e ·ε '(« Ήε)9ε 'ι ' s
    [0744] Ή8)8Ι '} '(w¾n)Si Ί— £S 'Τ
    [0745] (s ¾S)
    [0746] HI U 'L '(s 'HZ) 08 "9 '(s 'HI) 01 'S a 2o〇 - '(s W fii 1 *(zH0 =f 'b W6J 'P
    [0747] '(s Ή8Ι)εε '] ' Ί=1 Ί WU Ί n a
    [0748] J v
    [0749] ) s
    [0750] 5 (続き） 化合物 A r 融 点"
    [0751] A3 (°C)
    [0752] 1. 10 (3H, i J =7.0Hz), 1.42 (18H, s),
    [0753] 1.60-1.72(9H,m), 1.95-2.15 (8H, m)(
    [0754] 186 - CH2 - — H 2.72 (lH, m), 3.66 (2H, s)， 5.09 (2H, [210-211]
    [0755] m)， 7.05 (2H, s)
    [0756] t Bu
    [0757] 187 一 S— 油状
    [0758]
    [0759] 1.21 (3H, d, J=7.0Hz), 1.50(18H, s),
    [0760] 1.55-2.40 (17H, in), 3.52(1H, in),
    [0761] 188 一 NH 4.95-5.36 (3H, m) , 6.62 (2H, d, J = (85-86)
    [0762] 9.0Hz), 7.34 (2H, s), 7.38 (2H, d, J=
    [0763] 9.0Hz)
    [0764] 0.8 (9H, d, J=7.0Hz), 1.05-1. 0
    [0765] (Πϋ πι) , 1.50(18H, s) , 3.50 (IH,
    [0766] 189 一 NH ra), 5.12 QH, s), 6.62 (2H, d, J=9.0 [142]
    [0767] Hz) , 7， 34 (2H, s), 7.38 (2H, d, J=
    [0768] 9.0Hz)
    [0769] O
    [0770] £ o X
    [0771] 1 ~
    [0772] II 5 (続き）
    [0773]
    [0774] 0
    [0775] II
    [0776] A r — C— Ag 化合物 A r Ή-NMR (CDC 3 , S値） * 融 点
    [0777] (。C)
    [0778] 192 -CH2 N -J — C02 E t 1.42 (3H, t, J=7.0Hz) , 3.32 (2H, q,】=7.0Hz) , 4.25 (2H, s) , 180-193
    [0779] 4.8-5.8 (3H, br), 6.7-7.8 (6H, i) ②
    [0780] HO
    [0781] 5 (続き） 化合物 A r A !H-NMR (CDC . 5値） *
    [0782] 5 0 (°C)
    [0783] 193 i 8 (3H, s) , 3.2-3.9 (2H, br), 6.9-8.3 (7H, in) , 190-192
    [0784] 8.8-9.1 (1H, m) ②
    [0785] HO COMe
    [0786] 194 〃 3.1-3.9 (2H, br), 6.8- 8. Π13Η, m)② 230-236
    [0787] OMe
    [0788] 3.0-3.7 (3H, br), 3.80 (3H, s), 3.92 (3H, s),
    [0789] 195 〃 6.5-7.5 (4H, m) , 7.9-8.2 (1H, m) , 8.7 (1H, 170-172 brs)②
    [0790] OMe
    [0791] 0 OH
    [0792] 196 〃 ， H H II 1.3-2. fl(20H, br) , 3.2-3.6 (4H, br), 5.3-6.1 211-214
    [0793] - N (CH2 ) 12N- C OH (6H, br) , 6.8-1.5 (4H, m) , 8.3 (2H, brs) ②
    [0794] 5 (続き）
    [0795]
    [0796] 5 (続き）
    [0797] Λ Λ Γ f IT tl一 Ν IΓΛ 1VΛ1" XΡV 、 Γし Γίし （j , A 01|Εノ 融 点"
    [0798] A5 (°C) n
    [0799] 201 1.40 ( q, ΟΗζ), 2.30Q2H, s) , 3.25 (4Η, q, 123-140
    [0800] 1=7, ΟΗζ), δ.67-8.0 (6Η, ra)②
    [0801] AcO
    [0802] O o
    [0803] 202 1.2-1.9 (20Η, br), 2.36(12H, s), 3.46 (4H, brq), 141-143
    [0804] 6.0-6.4 (2H, br), 7.2-7.8 (6H, i) ②
    [0805] 。 2.3-2.7 (4H, m) , 3.5-3.8 (4H, m) , 4.35 (1H, s),
    [0806] 203 - ^N ~ < 6.7-7.7(13H, m)② 105-111 〇 o
    [0807] <
    [0808] 5 (続き）
    [0809] A r
    [0810] 化合物 A r ¾-NMR (CDC ， 5値） * 融 点 ^
    [0811] A6 A (X)
    [0812] 204 H0~ H Q& 3.0-3.4 (1H, br), 6.6-7.6 (7H, m) ② 15T-163
    [0813] 205 C& H 3.92 (2H, brs), 6.7-7.3 (3H, m) , 7.86 (3H, brs)© 187-190
    [0814] HO
    [0815] 5 (続き）
    [0816] 化合物 Ή-NMR (CDC^ 3， S値） * 融 点"
    [0817] A8 (°C) n
    [0818] 1.58-1.70 (9H, in), 1.82 (3H, s), 2.00-2.25 (8H, m), 2.10 (6H, s),
    [0819] 206 (油状）
    [0820] 4.90-5.66 (5H, i) ， 8.21 (1H, s)
    [0821] 1.6i-l.77 (9H, m), L 87 (3H, s), 2.05- 2.20 (8H, in) , 2.10 (6H, s),
    [0822] 207
    [0823] 4.90-5.60 (5H, m) ， I 90 (1H, s) (油状）
    [0824] 5 (続き）
    [0825]
    [0826] in
    [0827] * ¾— NMRの欄で、
    [0828] ①をつけたものは C D 3 + C D 3 O Dを使って測定した ものを、
    [0829] ②をつけたものは C D 3 + D M S O— d 6 を使って測定 したものを、
    [0830] ③をつけたものは C D 3 O D + D M S O - d g を使って測定 したものを、
    [0831] ④をつけたものは D M S 0— d 6 を使って測定したものを、
    [0832] ⑤をつけたものは塩酸塩の形で測定したものを、
    [0833] ⑥をつけたものはシユウ酸塩の形で測定したものを示す。
    [0834] 何もついていなければ C D C π を使って F r e e の形で測定 したものを示す。
    [0835] 融点の欄で、 （ ） をつけたものは塩酸塩の形で測定した ものを、
    [0836] < > をつけたものはフマル酸塩の形で測定したものを、
    [0837] [ ] をつけたものはシユウ酸塩の形で測定したものを示す。 何もついていなければ F ree の形で測定したものを示す。
    [0838] 〔産業上の利用可能性〕
    [0839] 本発明の化合物は、 L D Lの荷電陰性化の抑制作用を有し、 L D Lがス力べンジャ一受容体による認識に必要な変性を抑制 し医薬、 具体的には動脈硬化、 消化性潰瘍、 癌、 虚血性臓器傷 害、 炎症、 シリ コン粉塵等による肺疾患の治療剤と して使用し 得る。
    权利要求:
    Claims - 1 0 請 求 の 範 囲
    1. L D Lの荷電陰性化を抑制する化合物と薬学上許容される 担体とよりなる医薬品組成物。
    2. L D Lの荷電陰性化がァガロースゲル電気泳動および Zま たは L D Lの C u 2 +による酸化における T B A R S値によって 確認されたものである請求項 1記載の医薬品組成物。
    3. 動脈硬化症の治療剤である請求項 1および 2記載の医薬品 組成物。
    4. 消化性潰瘍， 癌， 虚血性臓器傷害， 炎症およびシ リ コ ン粉 塵等による肺疾患の治療薬である請求項 1および 2記載の医薬 品組成物。
    5. 以下に記す一般式 （ I ) 〜 （VI ) で示される化合物である 請求項 1 〜 4の各項に記載の医薬品組成物。
    一般式 （ I )
    式中、 R 2 R および R 4 はそれぞれ水素原子、 ヒ ドロキシ基、 枝分れしていてもよい炭素数 1から 5までのアル キル基、 炭素数 1から 5 までのアルコキシ基、 メ チルチオ基、 ト リ メ チルシ リ ルォキシ基、 メ チレンジォキシ基、 ハロゲン原 子およびフエニル基から成る群より選ばれた一員であり ； 0 2
    R 5 は一般式 （ I )
    - C H ( C H n ) k R 8 ( I )
    (式中、 R 7 は水素原子、 炭素数 1から 5までのアルキル基、 炭素数 1から 5までのアルケニル基、 フエニル基およびシァ ノ基から成る群より選ばれた一員を示し ； kは 0から 8まで の整数を示し ； R。 は枝分れしていてもよい炭素数 1から 20 までのアルキル基、 枝分れしていてもよく またフヱニルで置 換されていてもよい炭素数 1から 20までのアルケニル基、 置 換されていてもよいフヱニル基、 置換されていてもよい複素 環、 炭素数 3から 8までのシクロアルキル基、 ナフチル基、 ァダマンチル基、 トシルォキシ基、 ヒ ドロキシ基および一般 式 C 02 R 9 (この R 9 は水素原子または炭素数 1から 5ま でのアルキル基である） で示される基から成る群より選ばれ
    I
    た一員を示す）
    で表される基または一般式 （ I ) - 2 2
    R R
    10 11 一 C N
    (C n2 ) m R12
    (式中、 R は 0, Sおよび N C Nから成る群より選ばれた一 員を示し ； R uは水素原子または枝分れしていてもよい炭素 数 1から 20までのアルケニル基を示し '， は 0または 1の整 数を示し ； mは 0から 10までの整数を示し ； R は枝分れし ていてもよい炭素数 1から 10までのァルキル基、 置換フエ二 ルで置換されていてよい炭素数 1から 5までのアルケニル基 炭素数 1から 5までのアルコキシ基、 置換されていてもよい フエニル基、 ト リ フルォロメチル基、 炭素数 1から 2 0までの アルキルチオ基、 ハロゲン原子、 ピリ ジル基およびクロロメ チル基から成る群より選ばれた一員を示す）
    で表される基または、 デカ リル基、 テ トラ リル基、 ァダマンチ ル基、 トシル基およびクロマニル基から成る群より選ばれた一 員であり ；
    R 6 は水素原子、 炭素数 1から 20までのアルキル基または一 般式 （ I ) - 3
    一 （ C Hり ） R 1 3 ( I ) - 3
    (式中、 nは 1から 6までの整数を示し ； R はヒ ドロキシ基. 置換されていてもよいフヱニル基、 シクロへキシル基および 置換されていてもよいカルボキシル基から成る群より選ばれ た一員を示す）
    で表される基または一般式 （ I ) - 4
    (式中、 pは 1から 3までの整数を示し ； R i jは水素原子また は枝分れしていてもよい炭素数 1から 2 0までのアルキル基を 示す）
    で表される基または一般式 （ I ) - 5
    - C H 2 C H = C H R〖 5 ( I ) - 5 0 4
    (式中、 R 15は水素原子またはフユ二ル基を示す）
    で表される基または R 5 と一緒になつて下記式
    g
    で示される基を示す ；
    で示される化合物またはその塩。
    一般式 （Π)
    R
    19
    式中、 R 16， R n, 。および R 19はそれぞれ水素原子、 ヒ ドロキシ基、 枝分れしていてもよい炭素数 1から 5までのアル キル基および炭素数 1から 5までのアルコキシ基から成る群よ り選ばれた一員であり ；
    R2()は 0， S , メチレン基およびフエ二レ ン基から成る群よ 0 5 - り選ばれた一員であり ；
    R21は一般式 （Π) 一
    N H R
    22 (Π) 一 1
    (式中、 R 22は枝分れしてしてもよい炭素数 1から 1 5までの アルキル基、 枝分れしていてもよい炭素数 1から 1 5までの ァルケニル基およびベンジル基から成る群より選ばれた一員 を示す）
    で表される基または枝分れしていてもよい炭素数 1から 20まで のァルケニル基である ；
    で示される化合物またはその塩。
    一般式 （ffl)
    式中、 R23および R24はそれぞれ水素原子またはァセチル基 のいずれかであり ；
    R 25は一 N H—または一般式 （ C H。 ） q (ここでは Qは 0 から 3までの整数である） で示される基であり ；
    R2eは一般的 （m) - 1
    0 一 (C Hn ) N H C
    28 (Π)
    (式中、 rは 1から 15までの整数を示し、 R および R28はそ 0 6 れぞれ水素原子またはァセチル基のいずれかを示す） で表される基または一般的 （BI) - 2
    N H C 0 20 R丄、 29 (Π) - 2
    (式中 R 2nは炭素数 1から 5までのアルキル基を示す） で表される基または置換されていてもよいフユニル基、 置換さ れていてもよいピペラジニル基およびピリ ジル基から成る群よ り選ばれた一員である ；
    で示される化合物またはその塩。
    一般式 （IV)
    式中、 R 3oおよび R 31はそれぞれ水素原子またはヒ ドロキシ 基のいずれかであり ；
    R 32および R 33はそれぞれ水素原子またはハロゲン原子のい ずれかである ；
    で示される化合物はまたはその塩。 0 7 一般式 （V)
    R
    36
    式中、 R 34は置換されていてもよく窒素原子を 1 〜 2個含ん でいてもよい 5ないし 7員環を形成し ；
    R 35および R 36はそれぞれ水素原子、 枝分れしてしてもよい 炭素数 1から 20までのアルキル基および枝分れしていてもよい 炭素数 1から 20までのアルケニル基から成る群より選ばれた一 員である ； で示される化合物またはその塩。
    一般式 （VI)
    R R
    39 40 式中、 R , R 3o, R 39および R 4Qはそれぞれ水素原子、 ヒ ドロキシ基および炭素数 1から 5までのアルコキシ基から成 る群より選ばれた一員であり ；
    R 41は一般式 （VI) - 1
    R
    46 (式中、 R45および R46はそれぞれ水素原子、 ヒ ドロキシ基お よび炭素数 1から 5までのアルキル基から成る群より選ばれ た一員を示す）
    で表される基または下記式
    0 C H
    C - C H 0 一 一 C = C H
    で表される基であり ；
    R42は酸素原子または一般式 （VI) - 2
    -NR4 - … (VI) - 2
    (式中、 R47は水素原子、 炭素数 1から 5までのアルキル基お よびベンジル基から成る群より選ばれた一員を示す） で表される基であり ；
    R 43および R 44はそれぞれ水素原子、 炭素数 1から 5までの アルキル基および置換されていてもよいフヱニル基から成る群 より選ばれた一員である ；
    で示される化合物またはその塩。
    6. ァガロースゲル電気泳動法を用い、 L D Lの荷電陰性化の 抑制作用を調べる こ とによる動脈硬化症の治療剤のスク リ 一 二ング法。
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